面向中藥產(chǎn)業(yè)新型分離過程的特種膜材料與裝備設(shè)計(jì)、集成及應(yīng)用

材料是人類用來制造機(jī)器、構(gòu)件、器件和其他產(chǎn)品的物質(zhì)。人類社會(huì)的發(fā)展歷程是以材料為主要標(biāo)志的。2011年中國政府公布的促進(jìn)經(jīng)濟(jì)轉(zhuǎn)型的七大戰(zhàn)略性新興產(chǎn)業(yè)中就包括新材料，而其他6項(xiàng)中的4項(xiàng)——新能源、節(jié)能環(huán)保、新能源汽車、新一代信息技術(shù)，也都與材料密切相關(guān)?！秾W(xué)術(shù)引領(lǐng)系列?國家科學(xué)思想庫?未來10年中國學(xué)科發(fā)展戰(zhàn)略：材料科學(xué)》指出^[1]：“毋庸置疑，材料科學(xué)已經(jīng)成為現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)賴以發(fā)展與深化的實(shí)質(zhì)性環(huán)節(jié)，對(duì)科學(xué)技術(shù)的發(fā)展起著基礎(chǔ)和先導(dǎo)作用”。材料科學(xué)理論的每一次跨越都會(huì)促進(jìn)材料技術(shù)、材料工程的革新，一種關(guān)鍵材料技術(shù)的突破可以推動(dòng)其他若干科學(xué)技術(shù)領(lǐng)域的發(fā)展，一類新材料的出現(xiàn)還可以帶動(dòng)一個(gè)產(chǎn)業(yè)領(lǐng)域的誕生。

過程工業(yè)給人類帶來了豐富的物質(zhì)基礎(chǔ)，但其對(duì)資源、能源的過度消耗和對(duì)環(huán)境的污染也已經(jīng)成為制約人類社會(huì)可持續(xù)發(fā)展的瓶頸問題，而化學(xué)工程一直是實(shí)現(xiàn)物質(zhì)高效轉(zhuǎn)化和能量有效利用的重要手段。化學(xué)工程在20世紀(jì)經(jīng)歷了“單元操作”和“傳遞原理和反應(yīng)工程”2個(gè)階段，進(jìn)入21世紀(jì)，化學(xué)工程的目標(biāo)已轉(zhuǎn)化為^[2]：依托性能優(yōu)越、環(huán)境友好和功能齊備的新型結(jié)構(gòu)功能材料發(fā)展新的過程工業(yè)技術(shù)，形成新的工藝流程和集成技術(shù)，以達(dá)到高效、低耗、無污染的目的。

膜技術(shù)是典型的以材料為基礎(chǔ)的過程工程單元技術(shù)，膜的制備屬于材料學(xué)科，膜的應(yīng)用涉及過程工業(yè)。2010年出臺(tái)的《國務(wù)院關(guān)于加快培育和發(fā)展戰(zhàn)略性新興產(chǎn)業(yè)的決定》將高性能膜材料列入戰(zhàn)略性新興產(chǎn)業(yè)。2012年科技部發(fā)布了《高性能膜材料科技發(fā)展“十二五”專項(xiàng)規(guī)劃》，提出“十二五”期間膜材料的發(fā)展目標(biāo)，即實(shí)現(xiàn)5～8種關(guān)鍵膜材料國產(chǎn)化，建成膜生產(chǎn)線3～6條，到2015年形成千億元產(chǎn)業(yè)。

1  膜材料與技術(shù)在中醫(yī)藥行業(yè)的應(yīng)用概況

千百年來，以水煎服為主的中藥湯劑，是中醫(yī)臨床用藥的主要方式，充分顯示了自中藥水提液中獲取藥效物質(zhì)的安全性與有效性。中藥水提液是創(chuàng)新藥物研究的重要載體，通過對(duì)中藥水提液的高效分離得到小劑量中間體是創(chuàng)制藥物研究的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，而中藥膜技術(shù)以水為基本溶劑，可保留中醫(yī)傳統(tǒng)用藥的優(yōu)勢和特色。研究表明^[3]，微濾（microfiltration，MF）技術(shù)可部分取代傳統(tǒng)的乙醇沉淀工藝，MF-超濾（ultrafiltratio，UF）等雙膜法集成工藝可實(shí)現(xiàn)中藥水提液中有效部位的富集，如《中國藥典》2015年版記載的宮血寧膠囊的生產(chǎn)工藝，即通過MF技術(shù)實(shí)現(xiàn)有效部分的富集?？梢?，膜分離及其集成技術(shù)有望成為創(chuàng)新藥物研究的共性關(guān)鍵分離技術(shù)。

目前，國內(nèi)外絕大多數(shù)中藥生產(chǎn)廠家仍以由水煎煮而成的中藥水提液作為生產(chǎn)過程的基本物料，采用膜材料與裝備可以在不改變傳統(tǒng)生產(chǎn)流程的基礎(chǔ)上實(shí)現(xiàn)生產(chǎn)過程的有效控制，采用MF-UF-納濾（nanofiltration，NF）等膜集成工藝進(jìn)行中藥提取物生產(chǎn)的某企業(yè)車間見圖1。膜材料與裝備的工程化應(yīng)用還可顯著提升生產(chǎn)效率，如某企業(yè)對(duì)比了水提醇沉工藝與膜濾工藝的生產(chǎn)流程，同一產(chǎn)品單元生產(chǎn)周期可由7～12 d縮短為0.5～2.0 d，能耗降低10%～25%，資源利用率提高15%～50%，勞動(dòng)生產(chǎn)率提高30%～70%。

1.1  膜材料與技術(shù)在國外醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的應(yīng)用現(xiàn)狀分析

膜技術(shù)是當(dāng)今分離科學(xué)中*重要的新型分離技術(shù)之一，但在國外醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的應(yīng)用現(xiàn)狀未見系統(tǒng)報(bào)道。以NF技術(shù)為例，根據(jù)SCI數(shù)據(jù)顯示，在1994—2011年，有68個(gè)國家發(fā)表了2 195篇與NF膜技術(shù)相關(guān)的文獻(xiàn)^[4]；美國的論文發(fā)表數(shù)量*多，有428篇，排名前10的國家中有5個(gè)來自“七國集團(tuán)”，而只有2個(gè)是新興國家。美國研究NF膜技術(shù)的學(xué)科集中在工程、高分子科學(xué)、環(huán)境科學(xué)和生態(tài)學(xué)、水資源、化學(xué)、材料科學(xué)等領(lǐng)域。中國、美國和日本共占全球NF膜技術(shù)專利總量的78%，在水處理和分離技術(shù)方面具有強(qiáng)大的技術(shù)優(yōu)勢^[5]。在2007—2017年，有1 902篇關(guān)于NF研究的文獻(xiàn)在Science Direct上發(fā)表。在近5年中，關(guān)于有機(jī)溶劑納濾，制藥和生物應(yīng)用，膜過程的設(shè)計(jì)、經(jīng)濟(jì)學(xué)核算的文獻(xiàn)發(fā)表數(shù)量顯著增長^[6]。由此看出，全球膜技術(shù)的基礎(chǔ)性研究正逐漸受到關(guān)注。對(duì)技術(shù)的應(yīng)用源自于基礎(chǔ)研究水平的保障，從統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)可以看出，美國等發(fā)達(dá)國家對(duì)NF膜技術(shù)研究學(xué)科分布廣泛，科技成果轉(zhuǎn)化能力強(qiáng)。

膜分離技術(shù)也是*有前景的清潔水生產(chǎn)技術(shù)之一^[7-9]，如膜技術(shù)有效并廣泛用于去除油脂。國外膜技術(shù)制造商致力于開發(fā)新型膜技術(shù)并實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化應(yīng)用。如位于阿德萊德的燒結(jié)金屬過濾器制造商Advanced Material Solutions（AMS）已經(jīng)商業(yè)化推出了一種使用鈦膜的過濾系統(tǒng)。鈦的強(qiáng)度使得膜不受鹽或化學(xué)物質(zhì)（如氯）的影響，可以通過調(diào)節(jié)篩選出特定的材料。美國陶瓷制造商Coors Tek近年推出了2種新型工業(yè)陶瓷膜過濾技術(shù)，專門用于水溶液中微粒、超濾分子和顆粒。

在現(xiàn)有膜技術(shù)的基礎(chǔ)上，國外膜技術(shù)研究領(lǐng)域不斷實(shí)現(xiàn)關(guān)鍵技術(shù)突破。如膜生物反應(yīng)器（MBR）工藝采用傳統(tǒng)的活性污泥工藝和膜過濾，在減少有機(jī)物質(zhì)、懸浮固體和病原體方面提供更高的處理效率。中藥生產(chǎn)工藝過程需要使用大量的乙醇及其他有機(jī)溶劑，如丙酮、異丙醇、甲醇、醋酸乙酯等，因而制藥過程產(chǎn)生的廢水、廢氣中常常存在低濃度有機(jī)物（volatile organic compounds, VOCs）而引起污染問題，采用分子篩膜技術(shù)可以有效對(duì)上述廢液、廢氣進(jìn)行回收利用^[10]，這對(duì)于減少VOCs對(duì)人和動(dòng)物的危害具有重要意義。

國外膜技術(shù)工程化應(yīng)用是基于科學(xué)領(lǐng)域的研究和商業(yè)發(fā)展的需要^[11-12]。1960年，洛布（Loeb）和索里拉金（Sourirajan）研制出第一張高通量和高脫鹽率的醋酸纖維素反滲透膜，膜分離技術(shù)自此進(jìn)入了裝置研制階段；1967年，DuPont公司研制成功了以尼龍-66為主要組分的中空纖維反滲透膜組件。上述20世紀(jì)60年代在膜分離方面的2項(xiàng)突破標(biāo)志著膜技術(shù)真正實(shí)現(xiàn)了工業(yè)化。目前已經(jīng)成熟和不斷研發(fā)出來的MF、UF、反滲透（RO）、NF、電滲析（ED）、氣體分離（GS）、滲透汽化（PV）、無機(jī)膜等技術(shù)逐漸實(shí)現(xiàn)設(shè)備與工藝過程優(yōu)化，并隨著信息技術(shù)的應(yīng)用和計(jì)算流體力學(xué)的發(fā)展逐漸傾向于與工程有關(guān)的復(fù)雜流動(dòng)進(jìn)行模擬，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)高選擇性與高滲透性相統(tǒng)一的高效分離。

2012年全球膜產(chǎn)品銷售額已超過120億美元，并以每年8%～10%的增長率擴(kuò)大，其中，用于制水和污水處理的MF、UF和RO占膜分離技術(shù)市場總額的40%左右。日本的漢方藥在國際中藥市場中所占份額超過80%，其主要原因之一是日本早在20世紀(jì)80年代將膜技術(shù)成功應(yīng)用于中藥生產(chǎn)。如在20世紀(jì)80年代，日本在黃連解毒湯粉針劑的生產(chǎn)中就可以超濾去除相對(duì)分子質(zhì)量大于50 000的雜質(zhì)；其規(guī)模*大的漢方制劑生產(chǎn)企業(yè)津村順天堂也采用UF技術(shù)去除提取液中的高分子雜質(zhì)，由此可將葛根湯片的劑量由每付18片減少至4片，其產(chǎn)品完全符合聯(lián)合國WHO關(guān)于傳統(tǒng)藥物“安全、有效、穩(wěn)定、經(jīng)濟(jì)”的原則，深受市場歡迎。

由此可見，通過高性能膜材料的研制與裝備的應(yīng)用，膜技術(shù)在國外醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的作用逐漸顯現(xiàn)，為高效、清潔地利用能源和資源生產(chǎn)醫(yī)藥產(chǎn)品提供了可能。

1.2  膜材料與技術(shù)在我國中醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的應(yīng)用現(xiàn)狀分析

近10年來，材料科學(xué)的快速發(fā)展及環(huán)境友好戰(zhàn)略的實(shí)施使膜技術(shù)步入了新階段，膜技術(shù)在我國中藥行業(yè)的應(yīng)用也初步實(shí)現(xiàn)工業(yè)化，云南白藥、揚(yáng)子江海陵藥業(yè)、敖東藥業(yè)等一批大中型中醫(yī)藥企業(yè)在中藥分離、純化等流程采用膜分離技術(shù)取得了重要成果。

根據(jù)南京中醫(yī)藥大學(xué)圖書館情報(bào)中心檢索數(shù)據(jù)顯示，在1970—2017年，以“膜技術(shù)（過濾、微濾、超濾、納濾、反滲透）”“中藥”“中醫(yī)”“資源利用”為關(guān)鍵詞發(fā)表的中文文獻(xiàn)共有1 760篇，主要應(yīng)用于中藥復(fù)方注射液的UF工藝研究，如芪紅脈通注射劑、熱毒寧注射液、活血通絡(luò)注射液等UF工藝優(yōu)化；中藥（含復(fù)方）水提液的除雜工藝研究，如黃芪顆粒的陶瓷膜微濾技術(shù)精制、銀黃方口服液的超濾和納濾組合式膜分離精制、黃芪等4種藥材提取液的無機(jī)陶瓷膜精制等。少量文獻(xiàn)報(bào)道UF、NF等膜技術(shù)應(yīng)用于總黃酮、多糖等部位的分離以及膜濃縮技術(shù)用于復(fù)方制劑水提液的濃縮工藝研究。然而，上述研究大多處于實(shí)驗(yàn)室工藝篩選和優(yōu)化階段。20世紀(jì)90年代，徐南平院士^[13]率先將陶瓷膜微濾技術(shù)引入我國中藥制藥過程，取代傳統(tǒng)的醇沉工藝，顯著提升了生產(chǎn)效率和產(chǎn)品質(zhì)量。目前，膜技術(shù)在中醫(yī)藥行業(yè)中的規(guī)?；瘧?yīng)用主要體現(xiàn)在2個(gè)方面：中藥制藥生產(chǎn)過程、中藥制藥過程保障。在中藥制藥生產(chǎn)過程領(lǐng)域，可采用MF、UF、RO及NF等技術(shù)用于中藥提取液精制與濃縮，膜工藝與大孔樹脂工藝的比較分析見表1。在中藥制藥過程保障領(lǐng)域，RO技術(shù)已作為制藥用水生產(chǎn)關(guān)鍵技術(shù)列入《中國藥典》，如“RO＋連續(xù)電除鹽系統(tǒng)（EDI）”技術(shù)已在制藥企業(yè)得到大規(guī)模推廣應(yīng)用。

隨著中藥現(xiàn)代化進(jìn)程的深入開展，膜分離技術(shù)的戰(zhàn)略轉(zhuǎn)型升級(jí)作用日益彰顯，越來越多的研究者嘗試將膜技術(shù)應(yīng)用于制藥過程的各個(gè)環(huán)節(jié)。在工業(yè)化大生產(chǎn)中，湖南康麓生物、云南天士力帝泊洱等企業(yè)采用滲透汽化技術(shù)回收乙醇；在膜材料與裝備的研發(fā)中，筆者項(xiàng)目組也嘗試采用UF技術(shù)和滲透汽化技術(shù)用于中藥揮發(fā)油分離富集^[14]、采用膜乳化術(shù)制備新型納米乳劑^[15]、采用MBR技術(shù)和分子篩技術(shù)處理中藥廢水/氣^[16]等。上述研究為中藥特種膜材料的研發(fā)與膜裝備的創(chuàng)制提供了廣闊的前景^[17-19]。

為進(jìn)一步了解膜技術(shù)在我國中藥企業(yè)中的應(yīng)用情況，對(duì)來自25個(gè)省市的73家中藥制藥企業(yè)進(jìn)行了問卷調(diào)研。調(diào)研結(jié)果顯示，從膜技術(shù)的認(rèn)知與使用情況來看，目前，膜技術(shù)知識(shí)的普及度已經(jīng)超過80%，并且已經(jīng)有超過50%的客戶在生產(chǎn)中應(yīng)用了膜技術(shù)，客戶對(duì)于國產(chǎn)化膜技術(shù)應(yīng)用于新產(chǎn)品開發(fā)是大力支持的，但是由于政策壁壘、成本高的原因，有接近70%的客戶對(duì)于膜技術(shù)的普及表示擔(dān)憂。如何準(zhǔn)確找到政策切入口，高效兼容中藥工藝開發(fā)與應(yīng)用成為了膜行業(yè)在中藥領(lǐng)域發(fā)展的關(guān)鍵點(diǎn)。在已使用膜進(jìn)行中藥生產(chǎn)的相關(guān)企業(yè)中，所用的大多為UF、UF及RO膜技術(shù)，而NF膜占極少部分。其中，大部分企業(yè)所使用的為進(jìn)口膜，普遍對(duì)國產(chǎn)膜信心不足。

由此可見，膜技術(shù)由于“節(jié)能、降耗、減排”等特征，特別適用于解決中藥產(chǎn)業(yè)中面臨的生產(chǎn)效率低、能耗大、污染高等共性問題。但目前，運(yùn)行成本較高仍成為制約膜技術(shù)在中藥產(chǎn)業(yè)推廣應(yīng)用的制約因素。如何依據(jù)中藥生產(chǎn)特性及應(yīng)用需求開發(fā)專用膜產(chǎn)品是解決膜技術(shù)應(yīng)用問題的關(guān)鍵，也是中藥工業(yè)綠色生產(chǎn)的重要手段之一。

2  面向中藥產(chǎn)業(yè)應(yīng)用過程的特種膜材料與裝備設(shè)計(jì)、集成策略

分離技術(shù)是中藥生產(chǎn)過程的共性關(guān)鍵技術(shù)，也是決定中藥工業(yè)醫(yī)藥資源利用率及生產(chǎn)工藝能耗的關(guān)鍵環(huán)節(jié)之一，其高效與否直接關(guān)系著中藥生產(chǎn)水平。2016年11月，國家工信部、國家發(fā)改委、國家科技部、商務(wù)部、國家衛(wèi)生計(jì)生委和國家食品藥品監(jiān)督管理總局聯(lián)合發(fā)布了《醫(yī)藥工業(yè)發(fā)展規(guī)劃指南》，重點(diǎn)部署了“十三五”期間醫(yī)藥工業(yè)的發(fā)展目標(biāo)，旨在加快醫(yī)藥工業(yè)由大變強(qiáng)的轉(zhuǎn)變，并提出：“推動(dòng)綠色改造升級(jí)作為‘十三五’時(shí)期醫(yī)藥工業(yè)的主要任務(wù)之一；要提升行業(yè)清潔生產(chǎn)水平，建設(shè)綠色工廠和綠色園區(qū)，提升全行業(yè)‘環(huán)境、職業(yè)健康和安全’（EHS）管理水平”。

膜材料是膜分離技術(shù)的關(guān)鍵。在國際上，膜材料的應(yīng)用開發(fā)起步較早，技術(shù)較為成熟，已實(shí)現(xiàn)多種膜材料的系統(tǒng)化大規(guī)模生產(chǎn)及工程應(yīng)用。我國膜材料的研究與開發(fā)起步較晚，主要膜材料長期依賴進(jìn)口。筆者項(xiàng)目組在20年來的基礎(chǔ)研究與應(yīng)用開發(fā)中亦發(fā)現(xiàn)，由于中藥水提液組成極其復(fù)雜，與膜系統(tǒng)的兼容性是困擾膜技術(shù)推廣應(yīng)用的主要問題之一。中藥特種分離膜（針對(duì)特殊“中藥溶液環(huán)境”^[20]而設(shè)計(jì)，能夠在高溫、溶劑和化學(xué)反應(yīng)等苛刻環(huán)境下實(shí)現(xiàn)物質(zhì)分離的薄膜材料）的缺失，使得膜技術(shù)應(yīng)用多年來仍然停留在以“試錯(cuò)法”為主的中藥提取液澄清、除雜、除熱源等低效分離，遠(yuǎn)未發(fā)揮其獨(dú)特的技術(shù)性和經(jīng)濟(jì)性優(yōu)勢，高效拆分、超濾分離、膜蒸餾、催化反應(yīng)等高性能分離的應(yīng)用鮮見報(bào)道。

面向中藥產(chǎn)業(yè)應(yīng)用過程的產(chǎn)業(yè)升級(jí)與綠色發(fā)展，筆者項(xiàng)目組提出：將材料化學(xué)工程理論與方法引入中醫(yī)藥領(lǐng)域，開展具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的原創(chuàng)研究，構(gòu)建以膜分離技術(shù)為核心的新型分離過程、分離流程及其專屬裝備，實(shí)現(xiàn)中藥生產(chǎn)過程的節(jié)能減排。材料化學(xué)工程是材料科學(xué)和化學(xué)工程的交叉學(xué)科，要實(shí)現(xiàn)用化學(xué)工程的原理指導(dǎo)“做”材料和“用”材料，核心在于建立材料結(jié)構(gòu)、性能（應(yīng)用）與制備（生產(chǎn)）三者的關(guān)系。材料化學(xué)工程強(qiáng)調(diào)依托新材料（如新型分離材料、新型催化材料等）發(fā)展新的化工技術(shù)和理論，特別是新的過程工程技術(shù)形成新的流程工藝和集成技術(shù)，以達(dá)到高效率、低能耗和環(huán)境友好的目的。

膜技術(shù)應(yīng)用實(shí)踐證明，膜過程的傳遞特性調(diào)控與強(qiáng)化是高性能膜設(shè)計(jì)的關(guān)鍵和依據(jù)，也是膜運(yùn)行成本控制的核心和依據(jù)。針對(duì)中藥體系應(yīng)用過程中存在的問題，筆者項(xiàng)目組率先提出“中藥溶液環(huán)境”學(xué)術(shù)思想，并通過現(xiàn)代分離理論推導(dǎo)，從218種中藥單、復(fù)方獲得的數(shù)萬膜分離工藝參數(shù)組成的數(shù)據(jù)庫中，篩選出可客觀反映中藥水提液膜分離過程的理化參數(shù)集，創(chuàng)建與分離性能相吻合的“中藥溶液環(huán)境”評(píng)價(jià)系統(tǒng)；旨在解析膜濾過程的動(dòng)態(tài)變化，創(chuàng)建解析中藥藥效物質(zhì)膜分離過程共性規(guī)律的研究方法，以精確、易測的“中藥溶液環(huán)境”參數(shù)動(dòng)態(tài)評(píng)判膜傳質(zhì)過程，解決膜污染、膜潤濕等運(yùn)行過程中存在的共性關(guān)鍵技術(shù)問題，針對(duì)性進(jìn)行中藥特種膜材料設(shè)計(jì)與裝備選擇性組裝，實(shí)現(xiàn)中藥物料膜分離過程的“量體裁衣”。

面向中藥行業(yè)新型分離過程的特種膜材料與裝備設(shè)計(jì)、集成研究，筆者項(xiàng)目組提出：應(yīng)圍繞科學(xué)問題的闡釋和關(guān)鍵技術(shù)的突破，建立基于應(yīng)用過程的膜材料的設(shè)計(jì)理論與方法，研究思路見圖2?；A(chǔ)研究重在闡明中藥多組分分子結(jié)構(gòu)與膜材料微結(jié)構(gòu)的相互作用機(jī)制，詮釋膜材料微結(jié)構(gòu)與分離性能的構(gòu)效關(guān)系。應(yīng)用過程研究應(yīng)基于化學(xué)工程基本原理和流場特性的膜成套裝備設(shè)計(jì)與制造技術(shù)，以及膜法組合工藝與現(xiàn)有中藥生產(chǎn)工藝的耦合集成技術(shù)。通過上述研究，實(shí)現(xiàn)技術(shù)集成與設(shè)備創(chuàng)制，建立符合中藥特點(diǎn)的環(huán)境友好生產(chǎn)線，實(shí)現(xiàn)中藥工業(yè)生產(chǎn)中制劑前處理“提取、精制、濃縮”等環(huán)節(jié)的高效、環(huán)保、穩(wěn)定與智能控制。

3  面向中藥行業(yè)應(yīng)用過程的特種膜分離材料與裝備應(yīng)用實(shí)踐

膜分離及其集成技術(shù)的核心是膜的性能，膜性能又與膜材料的性質(zhì)密切相關(guān)。筆者項(xiàng)目組自1997年以來，以中藥經(jīng)典復(fù)方、臨床有效驗(yàn)方為實(shí)驗(yàn)體系，圍繞其水提液的高效分離與有效性、安全性評(píng)價(jià)，不斷嘗試將材料化學(xué)工程理論與方法引入中醫(yī)藥領(lǐng)域，開展具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的原創(chuàng)研究，構(gòu)建以膜分離技術(shù)為核心的綠色分離技術(shù)及其專屬裝備。

3.1  中藥復(fù)方水提液為“前體化學(xué)組成”的創(chuàng)新藥物研究模式形成與應(yīng)用

“中藥溶液環(huán)境”研究中需要解決的核心問題是面向中藥復(fù)雜體系的特種膜材料微結(jié)構(gòu)與分離性能的構(gòu)效關(guān)系。

中藥水提液成分極其復(fù)雜，除了生物堿、黃酮、有機(jī)酸、苷類等小分子有效成分外還含有淀粉、果膠、蛋白質(zhì)、多糖等高分子物質(zhì)，其相對(duì)分子質(zhì)量從幾十到幾百萬。其中待分離物質(zhì)的膜透過效率主要受兩方面的影響：（1）膜孔徑的機(jī)械篩除作用，主要與待分離物質(zhì)的相對(duì)分子質(zhì)量、體積和幾何形態(tài)有關(guān)；（2）膜與待分離物質(zhì)間的相互作用，主要與膜及待分離物質(zhì)的電性有關(guān)。而上述兩方面的作用都與待分離物質(zhì)的結(jié)構(gòu)參數(shù)有很大關(guān)系。中藥水提液中成分的物理性質(zhì)和化學(xué)性質(zhì)，如溶液黏度、濃度、離子強(qiáng)度、電解質(zhì)成分、粒子或溶質(zhì)大小、分子結(jié)構(gòu)、形態(tài)、分散狀態(tài)、表面張力等直接影響到與之接觸的膜的表面性質(zhì)，同時(shí)溶液性質(zhì)的變化還會(huì)改變其中所含待分離的顆?；虼蠓肿尤苜|(zhì)的性質(zhì)，進(jìn)而造成了膜與溶劑、顆粒溶質(zhì)等之間的作用發(fā)生變化，從而影響或改變膜的分離性能。

上述問題的本質(zhì)是膜材料作為先進(jìn)材料，一個(gè)鮮明特點(diǎn)是具有介觀尺度的結(jié)構(gòu)（MF、UF、NF等膜材料孔徑處于微米至納米之間），從而展現(xiàn)出違反常規(guī)的物質(zhì)運(yùn)動(dòng)特性^[21]。材料化學(xué)工程研究表明^[2]，傳統(tǒng)的化學(xué)工程以宏觀流體為對(duì)象，用宏觀流體的熱力學(xué)基礎(chǔ)物性數(shù)據(jù)和模型實(shí)現(xiàn)了化學(xué)工程模擬，進(jìn)而推動(dòng)了過程的放大和強(qiáng)化；但是隨著先進(jìn)材料的應(yīng)用，需要對(duì)傳統(tǒng)的熱力學(xué)方法和傳遞理論進(jìn)行延拓，才能深入認(rèn)識(shí)納米尺度下流體的微結(jié)構(gòu)和介觀尺度下界面處的流體傳遞行為。筆者項(xiàng)目組以經(jīng)典復(fù)方黃連解毒湯為模型藥物，該方由黃連、黃柏、黃芩和梔子4味中藥組成，主要藥效成分包括生物堿、黃酮、環(huán)烯醚萜、苷類等類成分，對(duì)于中藥藥效成分具有一定代表性，研究發(fā)現(xiàn)^[22-25]：（1）膜過濾過程，小分子藥效物質(zhì)的透過行為受到膜表面吸附和溶液中共性高分子物質(zhì)的共同作用，其作用強(qiáng)度與高分子物質(zhì)的種類、濃度密切相關(guān)；（2）計(jì)算機(jī)仿真技術(shù)分析表明，蛋白質(zhì)、淀粉、果膠等共性高分子物質(zhì)與小檗堿、巴馬汀、黃芩苷、梔子苷等小分子物質(zhì)共存時(shí)的“溶液結(jié)構(gòu)”具有顯著差異，且與膜表面作用差異較大。上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果在宏觀上表現(xiàn)為：（1）中藥水溶液中共性高分子物質(zhì)（蛋白質(zhì)、多糖、果膠等）是中藥膜過程的主要污染物質(zhì)；（2）經(jīng)典的化學(xué)工程中的傳質(zhì)模型與中藥體系不兼容，無法準(zhǔn)確預(yù)測一定截留相對(duì)分子質(zhì)量的膜與中藥成分之間的透過率。

在“中藥溶液環(huán)境”評(píng)價(jià)系統(tǒng)建立的基礎(chǔ)上，筆者項(xiàng)目組初步建立以膜分離為核心的新型中藥精制技術(shù)，對(duì)傳統(tǒng)“水醇法”形成突破，逐步形成新型分離過程、分離流程與工藝：根據(jù)不同物料“中藥溶液環(huán)境”所具有的相對(duì)分子質(zhì)量分布特征，可選擇一定孔徑的MF/UF膜，替代水提醇沉工藝除去高分子雜質(zhì)以對(duì)中藥進(jìn)行精制，并系統(tǒng)開展了膜適用性、膜設(shè)備選型、膜工藝過程優(yōu)化等產(chǎn)業(yè)化關(guān)鍵環(huán)節(jié)的研究。針對(duì)膜污染、運(yùn)行成本高等嚴(yán)重制約膜技術(shù)在中藥生產(chǎn)過程中大規(guī)模推廣應(yīng)用的瓶頸問題，創(chuàng)建技術(shù)應(yīng)用^[3,26]：構(gòu)建面向中藥的“膜過程優(yōu)化”系列共性關(guān)鍵技術(shù)——基于溶液環(huán)境優(yōu)化機(jī)制的物料預(yù)處理技術(shù)；中藥膜污染預(yù)報(bào)、防治技術(shù)；“超聲-膜分離”耦合技術(shù)；創(chuàng)新節(jié)能高效膜組件制備，從膜過程前、中、后3環(huán)節(jié)入手，通過系統(tǒng)集成創(chuàng)新，實(shí)現(xiàn)高通量和高分離因子的統(tǒng)一，為膜技術(shù)用于中藥生產(chǎn)提供可靠保障。

在上述基礎(chǔ)研究的基礎(chǔ)上，還進(jìn)行了以下應(yīng)用實(shí)踐：（1）根據(jù)國家中藥新藥注冊(cè)技術(shù)規(guī)范，將產(chǎn)品指標(biāo)（主要指標(biāo)成分與得膏率、HPLC特征圖譜、主要藥效學(xué)指標(biāo)等）與傳統(tǒng)水醇精制法進(jìn)行比較，并系統(tǒng)評(píng)估產(chǎn)品的臨床安全性、有效性。（2）將膜分離與樹脂吸附等分離技術(shù)集成，形成中藥精制的一種基本方法。所得產(chǎn)物純度高（有效部位或指標(biāo)成分質(zhì)量分?jǐn)?shù)70%左右）、臨床服用量?。ǖ酶嗦?/span>6%左右），便于制成現(xiàn)代給藥劑型。將該技術(shù)用于中藥新藥“糖渴清”和“銀香顆?！钡难兄?，并已分別獲得新藥臨床批件與新藥證書。其中，“銀香顆?！苯?jīng)過II、III期各232例、437例的臨床安全性與有效性（隨機(jī)雙盲、陽性藥、平行對(duì)照、多中心臨床研究總結(jié)）的評(píng)價(jià)。

3.2  新型膜分離材料、裝備設(shè)計(jì)與集成的應(yīng)用實(shí)踐

基于“中藥溶液環(huán)境”的分離技術(shù)應(yīng)用體系的形成與應(yīng)用，創(chuàng)建以膜技術(shù)為核心的中藥“清潔生產(chǎn)”應(yīng)用流程，實(shí)現(xiàn)節(jié)能減排。

筆者項(xiàng)目組利用膜篩分機(jī)制精制中藥水提液，以“MF-UF-NF”一體化膜技術(shù)建立新型中藥提取分離“固液分離、純化、濃縮”流程，并創(chuàng)制“一體化特種膜裝備”，形成了以膜集成技術(shù)為核心的中藥“清潔生產(chǎn)”應(yīng)用流程，實(shí)現(xiàn)中藥提取分離的高效、環(huán)保與智能控制。引入過程分析技術(shù)（process analytical technology，PAT），以密度、pH、溫度等物理化學(xué)參數(shù)評(píng)判生產(chǎn)過程物料的一致性，如勁酒集團(tuán)中藥提取生產(chǎn)線，以0.05 μm Al₂O₃陶瓷膜處理中藥，以1×10⁴～5×10⁴有機(jī)膜截留處理多糖、總黃酮等成分，以NF濃縮處理提取液，生產(chǎn)周期由12d縮短為2 d，能耗降低10%，資源利用率提高15%，勞動(dòng)生產(chǎn)率提高30%，其在線檢測點(diǎn)384個(gè)、質(zhì)量控制點(diǎn)1 800個(gè)，實(shí)現(xiàn)中藥物料提取分離過程的節(jié)能減排。

創(chuàng)建中藥揮發(fā)油膜富集流程與裝置，替代溶劑萃取法，解決水蒸氣蒸餾工藝收油率低、環(huán)境污染問題。根據(jù)揮發(fā)油在水中形成顆粒的“中藥溶液環(huán)境”特征，利用膜分離技術(shù)截留微小油粒，從常規(guī)水蒸氣提取揮發(fā)油生產(chǎn)工藝所產(chǎn)生的“油水混合”廢水中回收揮發(fā)油^[27-30]：（1）以12個(gè)科50種常用中藥及其含油水體為實(shí)驗(yàn)樣本，系統(tǒng)考察膜種類、油水混合體系理化性質(zhì)、操作工況和操作環(huán)境對(duì)油水分離過程的影響，建立了油水分離過程工藝參數(shù)數(shù)據(jù)庫和數(shù)學(xué)模型，成功研制了膜富集揮發(fā)油裝置。（2）通過系統(tǒng)研究揮發(fā)油對(duì)膜的污染機(jī)制與防治方法，研制出專用膜清洗劑，建立了膜富集揮發(fā)油應(yīng)用流程與集成技術(shù)。該研究成功替代“揮發(fā)油溶劑萃取法”，解決工業(yè)生產(chǎn)中水蒸氣蒸餾工藝收油率低、環(huán)境污染問題，屬國內(nèi)外首創(chuàng)的基于膜分離技術(shù)的中藥揮發(fā)油工業(yè)生產(chǎn)模式。（3）采用水蒸氣滲透膜技術(shù)系統(tǒng)采集了27種中藥溶解態(tài)揮發(fā)油，收油率生產(chǎn)周期由12 h縮短為6 h，收油率提高50%，從而為設(shè)計(jì)創(chuàng)制中藥揮發(fā)油整體、無損、快速分離的特種分離膜奠定基礎(chǔ)。

3.3  膜技術(shù)在中藥資源循環(huán)利用中的應(yīng)用實(shí)踐

近年來，隨著中藥資源循環(huán)經(jīng)濟(jì)模式的建立，筆者項(xiàng)目組采用膜分離及其集成技術(shù)對(duì)中藥脈絡(luò)寧注射液生產(chǎn)過程產(chǎn)生的廢棄物進(jìn)行資源化利用^[31-32]。中藥脈絡(luò)寧注射液由牛膝、玄參、石斛、銀花4味中藥組成，生產(chǎn)過程產(chǎn)生的廢棄物主要有水提取后4味藥的混合藥渣、乙醇沉淀物、醋酸乙酯萃取后剩余物，及制藥過程產(chǎn)生的大量廢水。在前期研究中已發(fā)現(xiàn)：（1）混合藥渣富含上述4味投料藥材中的藥效成分，如石斛因質(zhì)地堅(jiān)硬，水提取后剩余石斛堿、多糖等有效物質(zhì)；（2）混合藥渣可用作飼料、菌類培養(yǎng)基、生物質(zhì)能源、造紙?jiān)系龋唬?/span>3）廢水中殘留水溶性藥效成分，如不進(jìn)行資源化利用，不僅造成浪費(fèi)，作為廢水排放還會(huì)造成二次污染。在研究中首次采用不同孔徑超濾膜對(duì)廢棄乙醇沉淀物進(jìn)行多糖部位的分離^[33]；提出中藥廢水零排放的膜處理工藝，采用PVDF超濾膜自制藥廢水中富集青皮揮發(fā)油，提取率達(dá)67.5%^[34]；采用“MF-UF”膜集成技術(shù)富集脈絡(luò)寧注射液廢水中相對(duì)分子質(zhì)量＜1 000的小分子藥效組分的同時(shí)，以陶瓷膜反應(yīng)器實(shí)現(xiàn)“二級(jí)處理-三級(jí)處理”的中水回用^[35]。上述探索性研究為中藥特種分離膜的精準(zhǔn)構(gòu)筑奠定了實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。

4  結(jié)語

膜技術(shù)以先進(jìn)分離材料為載體，可在溫和、低成本條件下實(shí)現(xiàn)物質(zhì)分子水平的分離，特別適合現(xiàn)代工業(yè)對(duì)節(jié)能、低品位原材料再利用和消除環(huán)境污染的需要，已成為當(dāng)代解決人類面臨的能源、水資源、環(huán)境等領(lǐng)域重大問題的共性關(guān)鍵技術(shù)，受到各國政府高度重視。膜分離過程為物理分離過程，膜過程與其他分離過程如與吸附樹脂技術(shù)、萃取技術(shù)、蒸餾技術(shù)等的集成，均是以提高目的產(chǎn)物的分離選擇性系數(shù)并簡化工藝流程為目標(biāo)。因此，膜技術(shù)與現(xiàn)有分離技術(shù)的集成可以顯著降低能耗、縮短生產(chǎn)周期和提高資源利用率。

中藥綠色制造的技術(shù)關(guān)鍵是提高中藥藥效物質(zhì)的分離效率。但目前由于藥效物質(zhì)分離效率不高，導(dǎo)致分離能耗高、藥材利用率低、污染大等問題，制約了中藥工業(yè)的可持續(xù)發(fā)展。筆者項(xiàng)目組20年來在中藥及其復(fù)方水提液體系、油水混合體系等復(fù)雜體系分離過程產(chǎn)業(yè)化基礎(chǔ)研究探索與工程化應(yīng)用實(shí)踐中，不斷探索構(gòu)建基于特種膜材料的“理論研究-關(guān)鍵集成技術(shù)及裝備制造-應(yīng)用示范”中藥綠色制造技術(shù)創(chuàng)新鏈，為建立以特種膜技術(shù)為核心的中藥新型分離過程的設(shè)計(jì)、集成與應(yīng)用提供理論基礎(chǔ)與應(yīng)用示范。

參考文獻(xiàn)（略） 

來  源：朱華旭，唐志書，潘林梅，李  博，郭立瑋，付廷明，張啟春，潘永蘭，段金廒，劉紅波，邢衛(wèi)紅，高從堦. 面向中藥產(chǎn)業(yè)新型分離過程的特種膜材料與裝備設(shè)計(jì)、集成及應(yīng)用 [J]. 中草藥, 2019, 50(8):1776-1784.